El colegio fue fundado en la entonces llamada Villa Santa Cruz de Triana (hoy Rancagua), el 27 de octubre de 1791, durante el reinado de Carlos IV; en diciembre de ese año, el gobernador Ambrosio O’Higgins dictó el decreto que constituyó la Escuela Elemental de Primeras Letras, dejándola bajo administración del Cabildo de la Villa.
La escuela en sus inicios contaba con tan sólo 19 alumnos, que estaban a cargo del profesor Salvador de Boubi. Durante la década de 1860 se renombró como Escuela Elemental de Hombres Nº 1, funcionando en la calle Campos 450, a una cuadra de la Plaza de los Héroes.
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En 1894 fue nombrada Escuela Superior de Hombres Nº 1. El 13 de julio de ese mismo año el Estado compró una casona para instalar la escuela, ubicada en la intersección de las calles Independencia con Bueras.
Moisés Mussa, destacado docente que se desempeñó como profesor en la escuela en la década de 1920, donó su biblioteca personal al establecimiento en el año 1964. Tras varios cambios de locación, se trasladó finalmente a la calle O’Carrol, donde permanece hasta el día de hoy.
En 1978 fue renombrada como Escuela DNº 6, y en 1985 recibió su nombre actual de Colegio Moisés Mussa.